浜 六郎 NPO法人 医薬ビジランスセンター（薬のチェック）代表

　新規作用機序のコレステロール低下剤、PCSK9阻害剤、エボロクマブ（商品名レパーサ）とアリロクマブ（商品名プラルエント）は、肝細胞内でLDL-C受容体を分解する酵素PCSK9に対するモノクローナル抗体である。肝細胞膜上のLDL-C受容体を増やし、血中LDL-コレステロール濃度を低下させる。そのコレステロール低下作用は顕著である。これらPCSK9阻害剤の効果と害作用について、薬のチェックTIP誌No691）で検討したので、紹介する。

　LDL-コレステロールは高いほど長生き

　コレステロール値が高いだけでは、医療的な介入は不要である。なぜならば、コレステロール、特にLDL-コレステロールは、生体に必須の物質で、特に60歳以上は、ほぼ例外なく高いほうが長生きだからだ2）。この論文2）は、筆者も参加して2016年6月に発表された国際的研究で、公表された月から連続して５カ月間、掲載されたBMJ Open誌で最もよく読まれ、国際的に高く評価された。

　ファイザー社はPCSK9阻害剤の開発を中断

　レパーサやプラルエントの他、ファイザー社もPCSK9阻害剤の開発を進めたが、3万人近い患者を組み入れた2件の臨床試験を含め合計6件の試験を全て中断し、開発を中止した。患者、医師、株主に利益をもたらしそうにない、というのが中止理由である。

レパーサやプラルエントでは？

　どちらも、LDL-コレステロール低下を主エンドポイントとした最長１年半までの臨床試験しかない。LDL-コレステロール値は元の値の30〜40％にまで低下し、25mg/dLを下回る人も少なくなかった。しかし、プラセボ遮蔽ランダム化比較試験（RCT)で心血管疾患の低下や総死亡率を低下したとの証拠は全くない。

　一方、害は確実である。エボロクマブでは、家族性高コレステロール血症（FH）対象のRCTで、感染症がプラセボ群の5倍（ホモ接合体）あるいは1.8倍（ヘテロ接合体）であった。ヘテロ接合体では、感染症以外で、挫傷（4.2倍）、背部痛（3.7倍）、嘔気（3.7倍）と、いずれも有意な高いオッズ比を示した。

　家族性以外の高コレステロール血症でも、上気道感染がオッズ比1.54と有意であり、これ以外にも有意に増加した感染症があった。何らかの感染症では、リスク比が1.31（p=0.0005）と3割増であった。

　アリロクマブの日本の試験では、感染症のオッズ比が1.7（p=0.09）と非有意の増加を示した。

　エボロクマブの非遮蔽試験では、神経認知障害のオッズ比が3.4（p=0.015）と有意であった他、アリロクマブでは、重篤有害事象として、失調（ataxa）、脱髄（demyelination）、構語障害（dysarthria）、Miler Fisher症候群(ギランバレー症候群の亜型)、視神経炎（optic neuritis）などが報告されていた。この他、重篤でない有害事象として、ギランバレー症候群も多数報告されている。

　転倒、骨折などの傷害もオッズ比9.6（p=0.009）と、アリロクマブに多い。神経機能低下を窺わせる。

実地診療では

　PCSK9阻害剤は、著しくLDL-コレステロール値を低下させ、危険であり用いるべきでない。

参考文献
1) 編集部、薬のチェックTIP.2017:17(1)：8-9
2) Ravnskov U et al. BMJ Open 2016;6:e010401